拉替拉韋鉀片，主要成份拉替拉韋鉀，適用于與其他抗反轉錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于曾接受過(guò)治療的HIV-1感染的成年患者，這些患者有病毒復制的證據并且對多種抗反轉錄病毒藥物耐藥。那么，拉替拉韋鉀片的說(shuō)明書(shū)有哪幾點(diǎn)？詳細說(shuō)明？

拉替拉韋鉀片是處方藥，其詳細說(shuō)明書(shū)是：

【主要成份】本品主要成份：拉替拉韋鉀其化學(xué)名稱(chēng)：N-[（4-氟苯基）甲基]-1，6-二氫-5-羥基-1-甲基-2-[1-甲基-1-[[（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）羰基]氨基]乙烷基]-6-氧代-4-嘧啶甲酰胺一鉀鹽。

【性狀】本品為灰色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。

【適應癥/功能主治】本品適用于與其他抗反轉錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于曾接受過(guò)治療的HIV-1感染的成年患者，這些患者有病毒復制的證據并且對多種抗反轉錄病毒藥物耐藥。

【用法用量】用于治療HIV-1感染者時(shí)，口服本品400mg，每日兩次，餐前或餐后服用均可。本品應與其他抗反轉錄病毒藥物聯(lián)合使用。

【不良反應】曾接受過(guò)治療的患者出現的不良事件。

【禁忌】本品禁用于對本品任何成份過(guò)敏的患者。

【注意事項】

免疫重建綜合征

在治療初期，抗反轉錄病毒治療療效較好的患者可能對潛伏的或殘余的機會(huì )性感染產(chǎn)生炎癥反應（如非結核分枝桿菌、巨細胞病毒、卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎、結核，或帶狀皰疹水痘病毒的再激活），這可能需要開(kāi)展進(jìn)一步的評價(jià)和治療。

【兒童用藥】尚未確立本品用于16歲以下兒童的安全性和有效性。

【老年患者用藥】本品臨床試驗尚未納入足夠樣本量的65歲及65歲以上的老年患者，因此目前還不能確定老年患者對本品的反應是否與青年患者不同。其他已報告的臨床使用經(jīng)驗尚未發(fā)現老年患者與青年患者之間的有效性差異。通常對于老年患者應慎重選擇劑量，因為在老年患者中肝、腎、心功能下降及合并癥或其他藥物治療的出現頻率會(huì )更高。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】在家兔（劑量達1000mg/kg/天）和大鼠（劑量達600mg/kg/天）中開(kāi)展了發(fā)育毒性試驗。這些試驗采用的最大劑量在這些動(dòng)物中所產(chǎn)生的全身暴露量大約是人臨床推薦劑量暴露量的3到4倍。在家兔中沒(méi)有發(fā)現任何與治療相關(guān)的體表、內臟或骨骼變化。以600mg/kg/天的劑量給藥時(shí)，大鼠贅生肋骨的發(fā)生率高于對照組且與治療相關(guān)（暴露量為人體推薦劑量暴露量的4.4倍）。在家兔和大鼠中均未發(fā)現任何與治療相關(guān)的對胚胎/胎兒生存率或胎兒體重的影響。

【藥物相互作用】拉替拉韋并非細胞色素P450（CYP）酶的底物，在體外不會(huì )對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A產(chǎn)生任何抑制作用（IC50>100μM）。此外，體外拉替拉韋也不會(huì )誘導CYP3A4。與咪達唑侖的藥物間相互作用試驗顯示，拉替拉韋對CYP3A4的敏感底物咪達唑侖不會(huì )產(chǎn)生任何有意義的藥代動(dòng)力學(xué)影響，這證實(shí)了拉替拉韋不太可能會(huì )影響體內經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。同樣，拉替拉韋并非所測試的UDP-葡萄糖醛酸轉移酶（UGTs）UGT1A1、UGT2B7的抑制劑（IC50>50μM），拉替拉韋也不會(huì )抑制由P-糖蛋白介導的轉運過(guò)程。基于上述數據，本品可能不會(huì )影響作為上述酶類(lèi)或P-糖蛋白底物的藥物（如蛋白酶抑制劑、NNRTIs、美沙酮、阿片類(lèi)鎮痛藥、他汀類(lèi)藥物、唑類(lèi)抗真菌藥物、質(zhì)子泵抑制劑和抗勃起功能障礙藥物）的藥代動(dòng)力學(xué)特征。基于體內、體外試驗，拉替拉韋主要經(jīng)UGT1A1介導的葡萄糖醛酸化途徑代謝清除。與UGT1A1強誘導劑，如利福平（許多藥物代謝酶的誘導劑）聯(lián)用時(shí)，本品的血藥濃度會(huì )下降。當本品和利福平或其他UGT1A1強誘導劑合用時(shí)需謹慎（見(jiàn)注意事項）。尚不知藥物代謝酶的其他強誘導劑，例如苯妥英和苯巴比妥對UGT1A1的影響。而本品的推薦劑量可與其他誘導作用較弱的藥物（如依非韋倫[efavirvenz]、奈韋拉平[nevirapine]）、利福布汀、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、連翹、吡格列酮）聯(lián)用。與已知的UGT1A1強抑制劑（如阿扎那韋[atazanavir]）聯(lián)用時(shí)，本品的血藥濃度會(huì )上升。但上升幅度不大，且臨床試驗顯示與上述抑制劑的聯(lián)合治療耐受性良好，故無(wú)需調整劑量。基于在高pH值時(shí)本品會(huì )增加溶解度，與已知的增加胃pH值的藥物（如奧美拉唑）合用時(shí)，本品的血漿濃度可能會(huì )增加。在方案018和019研究中觀(guān)察到，同時(shí)服用本品和質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑的病人，相對于沒(méi)有同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑的病人的安全性情況是相似的。基于這些數據，質(zhì)子泵抑制劑和H2阻滯劑與本品合用不需要調整劑量。

【藥物過(guò)量】目前尚無(wú)有關(guān)如何處理本品用藥過(guò)量的具體信息。在I期試驗中，本品單次給藥的劑量高達1600mg，多次給藥的劑量高達800mg每日二次，均未發(fā)現任何毒性證據。

【藥理毒理】作用機制拉替拉韋可抑制HIV整合酶的催化活性，這是一種病毒復制所必需的HIV-編碼酶。抑制整合酶可防止感染早期HIV基因組共價(jià)插入或整合到宿主細胞基因組上。整合失敗的HIV基因組無(wú)法引導生成新的感染性病毒顆粒，因此抑制整合可預防病毒感染的傳播。拉替拉韋對包括DNA聚合酶α、β和γ在內的人體磷酸轉移酶無(wú)明顯抑制作用。毒理研究急性毒性在犬中進(jìn)行的3天靜脈給藥劑量遞增試驗中，大劑量下導致了犬死亡；死亡原因認為是藥物劑型中鉀鹽過(guò)量導致心律失常。小劑量下僅觀(guān)察發(fā)現體征的輕度變化。在犬中進(jìn)行的7天靜脈給藥試驗中，以100mg/kg/天的劑量給藥時(shí)（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的23倍），與治療相關(guān)的不良反應僅表現在體征上，包括體重下降；血清尿素氮稍有增加；丙氨酸氨基轉移酶活性、堿性磷酸酶活性和膽固醇水平上升；腎小管略有擴張。

【藥代動(dòng)力學(xué)】1.吸收拉替拉韋口服給藥后迅速吸收，空腹狀態(tài)下Tmax出現于給藥后約3小時(shí)。在100mg至600mg的劑量范圍內，拉替拉韋AUC和Cmax隨著(zhù)劑量的增加成比例增長(cháng)。在100mg至800mg的劑量范圍內，拉替拉韋C12hr隨著(zhù)劑量的增加成比例增長(cháng)；在100mg至1600mg的劑量范圍內，則隨著(zhù)劑量的增加呈現出略低于成比例增長(cháng)的趨勢。采用每日兩次的給藥方案時(shí)，大約在給藥后前2日內迅速達到藥代動(dòng)力學(xué)穩態(tài)。AUC和Cmax的累積甚小，甚至無(wú)累積，C12hr則存在輕度累積。尚未確定拉替拉韋的絕對生物利用度。在接受拉替拉韋400mg，每日兩次單藥治療的患者中，藥物暴露的特征是：幾何平均AUC0-12hr14.3μM●hr，C12hr142nM。研究表明，拉替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)存在較大的變異性。對于方案018和019中觀(guān)察到的C12hr，受試者間變異系數（CV）為212％，受試者內變異系數為122%。2.分布在2至10μM的濃度范圍內，大約有83％的拉替拉韋與人體血漿蛋白結合。拉替拉韋很容易通過(guò)大鼠胎盤(pán)屏障，但不會(huì )明顯通過(guò)血腦屏障。

【有效期】36月。

【批準文號】H20130672。

【生產(chǎn)企業(yè)】MSDPharma(Singapore)Pte.Ltd。

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（實(shí)習編輯：李嘉穎）