“魏則西事件”后，細(xì)胞免疫治療被限定為只能開(kāi)展臨床研究，不得進(jìn)行臨床應(yīng)用。對(duì)于已經(jīng)有大量資金和技術(shù)布局的企業(yè)和機(jī)構(gòu)而言，大家更關(guān)心的是，如何在規(guī)范監(jiān)管的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)整個(gè)行業(yè)的發(fā)展。

　　近日在接受采訪時(shí)，上海吉?jiǎng)P基因科技有限公司總經(jīng)理余學(xué)軍表示，目前是規(guī)范我國(guó)細(xì)胞治療監(jiān)管的最好時(shí)機(jī)，也是行業(yè)健康發(fā)展重要的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

　　吉?jiǎng)P基因是國(guó)內(nèi)最大的疾病診療關(guān)鍵基因研究服務(wù)供應(yīng)商，2013年9月開(kāi)始布局以CAR-T為主的腫瘤免疫治療。今年初獲得1億元人民幣的B輪融資。

　　博生吉醫(yī)藥科技(蘇州)有限公司董事長(zhǎng)楊林也表示，細(xì)胞免疫治療的臨床試驗(yàn)申報(bào)、臨床研究規(guī)范、臨床應(yīng)用準(zhǔn)入等監(jiān)管細(xì)則均未出臺(tái)，短期內(nèi)對(duì)部分技術(shù)型公司有所沖擊，但長(zhǎng)期是利好。

　　博生吉的主要業(yè)務(wù)為開(kāi)發(fā)細(xì)胞治療技術(shù)(CAR-T、CAR-NK、aAPCCTL和aAPCNK技術(shù))和抗體靶向藥物。安科生物(300009.SZ)持有博生吉20%股份。

　　CAR-T的未來(lái)

　　靶向藥物的廣泛應(yīng)用及細(xì)胞免疫治療技術(shù)的發(fā)展，推動(dòng)癌癥進(jìn)入“精準(zhǔn)治療”時(shí)代。目前，全球癌癥免疫治療主要包括三類：針對(duì)新抗原的特異性T細(xì)胞治療，在國(guó)際上已經(jīng)開(kāi)展了大量臨床試驗(yàn)，針對(duì)PD1及CTLA-4的抗體已被批準(zhǔn)上市；以基因修飾為核心的CAR-T、TCR-T免疫細(xì)胞治療；免疫檢查點(diǎn)抗體治療。

　　其中，以CAR-T為代表的細(xì)胞免疫治療，是業(yè)界非常看好的腫瘤治療技術(shù)，國(guó)內(nèi)也有不少企業(yè)布局。

　　CAR-T，全稱是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。具體來(lái)說(shuō)，就是把病人的免疫T細(xì)胞在體外通過(guò)生物技術(shù)改造，令其識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后把這些細(xì)胞輸回給病人，達(dá)到識(shí)別、殺死癌細(xì)胞的效果。

　　科技部《國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(慢病)》及2017年科技部《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”重點(diǎn)專項(xiàng)》，都明確將基因修飾細(xì)胞免疫治療列為個(gè)性化腫瘤治療重點(diǎn)專項(xiàng)進(jìn)行研究。

　　長(zhǎng)海醫(yī)院血液內(nèi)科主任楊建民表示，他目前關(guān)注細(xì)胞免疫治療，關(guān)注嵌合抗原受體技術(shù)，這應(yīng)該是未來(lái)10年治療包括白血病在內(nèi)的腫瘤性疾病的新手段，腫瘤患者的存活率會(huì)有顯著提高。楊建民是我國(guó)最早開(kāi)始接觸CAR-T細(xì)胞免疫療法的臨床醫(yī)生之一。

　　目前上海長(zhǎng)海醫(yī)院與吉?jiǎng)P基因共同開(kāi)展CD19-CART細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)白血病的臨床研究。數(shù)據(jù)顯示，已經(jīng)治療的14例患者都得到了不同的控制，其中12例患者完全緩解(CR)，2例癥狀穩(wěn)定(SD)，至今無(wú)一例病人出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡。

　　作為一種個(gè)性化治療方案，CAR-T療法需要解決安全性和有效性的問(wèn)題，首要的就是安全性。因此需要選擇合適的病例，也需要根據(jù)不同的病例和患者的治療反應(yīng)采取不同的治療策略，而且每一例患者的CART細(xì)胞都要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格質(zhì)量檢測(cè)才可進(jìn)行回輸治療。

　　楊建民說(shuō)，目前長(zhǎng)海醫(yī)院對(duì)CAR-T的使用原則是，當(dāng)其他療法都不起效的時(shí)候，再試試CAR-T。

　　如何監(jiān)管？

　　為確保安全，監(jiān)管部門(mén)該如何監(jiān)管?是作為藥品還是作為醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行監(jiān)管?

　　國(guó)內(nèi)對(duì)細(xì)胞免疫治療的監(jiān)管，經(jīng)歷了主管部門(mén)從原食藥監(jiān)到原衛(wèi)生部的變動(dòng)，也經(jīng)歷了監(jiān)管類別從藥品到醫(yī)療技術(shù)的變動(dòng)。

　　2003年，原食藥監(jiān)局發(fā)布《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》。2005年底，免疫治療的管轄權(quán)轉(zhuǎn)到原衛(wèi)生部，并且從藥品管理，變?yōu)榕R床技術(shù)管理。

　　2009年，原衛(wèi)生部公布了《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》，“自體免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、NK細(xì)胞)治療技術(shù)”被納入其中。不過(guò)，2015年7月，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委下發(fā)通知，取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批，并發(fā)布《限制臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)(2015版)》目錄，同時(shí)廢止了2009年發(fā)布的《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》。“免疫細(xì)胞治療技術(shù)”，并不在限制目錄內(nèi)。

　　“魏則西事件”，則揭開(kāi)了國(guó)內(nèi)細(xì)胞免疫治療行業(yè)整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈內(nèi)缺乏行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，更缺乏監(jiān)管的狀況。

　　楊建民說(shuō)，從醫(yī)院的角度，目前主要是通過(guò)各自醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查，術(shù)前告知患者CAR-T治療是臨床試驗(yàn)，且不收費(fèi)。

　　余學(xué)軍建議，根據(jù)CAR-T細(xì)胞免疫治療的流程，國(guó)家食藥監(jiān)局和國(guó)家衛(wèi)計(jì)委在監(jiān)管上應(yīng)該各司其職、各盡其責(zé)。

　　CAR-T細(xì)胞免疫治療包括兩大核心環(huán)節(jié)：一是用于制備CAR-T細(xì)胞的基因修飾載體的生產(chǎn)，即CAR慢病毒載體的生產(chǎn)(具有特殊活性的生物工程產(chǎn)品);二是CAR-T細(xì)胞的制備和應(yīng)用，包括采集患者的免疫細(xì)胞、體外細(xì)胞培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、擴(kuò)增和回輸?shù)戎苽浜椭委熯^(guò)程(醫(yī)療技術(shù))。

　　因此，余學(xué)軍說(shuō)，國(guó)家食藥監(jiān)局應(yīng)該對(duì)CAR慢病毒載體的生產(chǎn)企業(yè)實(shí)行備案制，并實(shí)行GMP生產(chǎn)管理認(rèn)證，自覺(jué)接受國(guó)家食藥監(jiān)局的產(chǎn)品質(zhì)量飛行檢查制度。

　　同時(shí)，應(yīng)該按照衛(wèi)計(jì)委《限制臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)(2015版)》規(guī)定，進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究開(kāi)展申報(bào)。對(duì)未來(lái)可應(yīng)用的CART細(xì)胞治療技術(shù)，也應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行申報(bào)和審批。

　　毫無(wú)疑問(wèn)，監(jiān)管的規(guī)范化正在加快行業(yè)洗牌，但對(duì)研發(fā)型企業(yè)尤其是有核心技術(shù)儲(chǔ)備的企業(yè)，則意味著更多的機(jī)遇。

　　楊建民說(shuō)，國(guó)家有關(guān)部門(mén)正在起草行業(yè)規(guī)定，從草案看規(guī)定非常嚴(yán)格，門(mén)檻定的也比較高，把濫竽充數(shù)的企業(yè)踢出去，讓有技術(shù)優(yōu)勢(shì)的企業(yè)成長(zhǎng)起來(lái)。“我希望標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)格越好。任何一種醫(yī)療技術(shù)，安全是前提，療效是最終目的。”

　　余學(xué)軍告訴記者，吉?jiǎng)P基因已經(jīng)投資數(shù)千萬(wàn)元，在上海張江建立了占地1200平方米、符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的GMP級(jí)CAR慢病毒生產(chǎn)基地，用于CAR-T細(xì)胞臨床治療研究。目前已開(kāi)發(fā)出多種慢病毒CAR產(chǎn)品，可滿足不同腫瘤治療的CAR-T細(xì)胞制備。

　　參照美國(guó)FDA基因治療相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，吉?jiǎng)P基因慢病毒CARs載體的生產(chǎn)，已完全實(shí)現(xiàn)工業(yè)級(jí)工程化生產(chǎn)，最高批次生產(chǎn)已突破2000人次的治療規(guī)模。