白癜風病因復雜，發(fā)病機制不明確，治療相對困難，一直是皮膚科學研究的焦點。白癜風的發(fā)病機制涉及遺傳背景、氧化應激和免疫反應等各種因素的相互影響和配合。而且，隨著對白癜風發(fā)病機制的深入，一些在白癜風自身免疫中起重要作用的關(guān)鍵因子被發(fā)現(xiàn)，這些因子也成為白癜風藥物治療的新靶點。許愛娥教授就近年來白癜風在發(fā)病機制和治療靶點方面的研究進展進行詳細的介紹和分析。

　　白癜風是一種常見的皮膚色素脫失性疾病，臨床表現(xiàn)為局限性或泛發(fā)性的黑素缺失造成的皮膚白斑。白癜風在世界范圍的發(fā)病率為0.1%~2%［１］，且好發(fā)于青少年。目前研究認為，白癜風是一種自身免疫相關(guān)性疾病，但白癜風的發(fā)病受多重因素影響，包括患者自身的遺傳背景及環(huán)境等因素。

　　一自身免疫

　　目前，白癜風的研究多傾向于自身免疫學說。白癜風患者常伴有自身免疫性甲狀腺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、斑禿和銀屑病等其他自身免疫疾病。其中約30%的白癜風患者并發(fā)自身免疫性甲狀腺炎，而在普通人群中自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病率約10%［2-3］。vandenBoorn等［4］證實在白癜風患者皮損區(qū)周圍皮膚中，存在顯著的淋巴細胞特別是黑素細胞特異性的毒性CD8+T淋巴細胞浸潤，初步確立了Th1型免疫反應在白癜風黑素細胞損傷中的重要作用。也有學者發(fā)現(xiàn)，與健康對照及穩(wěn)定期患者相比，進展期白癜風患者外周血中的CD8+T細胞數(shù)量升高，CD4+/CD8+T細胞比例顯著降低，另外，Treg細胞的數(shù)量也顯著降低［5］。Lin等［6］進一步證實，來自進展期白癜風患者的Treg細胞抑制CD8+CLA+T細胞的能力下降。2012年，Kotobuki等［7］發(fā)現(xiàn)，多數(shù)白癜風患者皮膚同樣有Th17細胞浸潤。此外，白癜風患者外周血中Th17細胞數(shù)量增多，Th17細胞與Th1細胞的數(shù)量呈正相關(guān)，IL-17A、TGF-β1和IL-21等調(diào)控Th17增殖的細胞因子的水平也出現(xiàn)升高［8］。這些結(jié)果提示，Th17細胞與Th1細胞在白癜風發(fā)病過程中存在協(xié)同作用。

　　利用白癜風動物模型研究細胞免疫的關(guān)鍵因子表明，IFN-γ及其下游的細胞因子CXCL10在白癜風的發(fā)病及進展中起關(guān)鍵性的作用。通過阻斷IFN-γ或CXCL10可以有效抑制淋巴細胞的皮膚浸潤，延緩皮膚脫色，甚至誘導皮膚的復色［9-10］。誘導型HSP70（HSP70i）的功能為幫助新合成蛋白正確折疊，降低應激狀態(tài)下的細胞凋亡。但分泌至胞外的HSP70i會作為佐劑激活樹突細胞，促進針對所結(jié)合肽段的免疫反應。Mosenson等通過比較氧化劑MBEH處理后的正常人及白癜風患者來源的黑素細胞發(fā)現(xiàn)，來自白癜風患者的黑素細胞用MBEH處理后分泌更多的HSP70i；與之相對應的是白癜風皮損區(qū)HSP70i表達異常升高［11］。反之，利用突變HSP70i阻斷其功能則顯著抑制白癜風小鼠模型中皮損周圍的T淋巴細胞浸潤并促進復色［１2］。

　　現(xiàn)有研究結(jié)果已經(jīng)明確，適應性免疫反應導致的黑素細胞損傷或破壞。而同時先天免疫反應在白癜風發(fā)病中的作用也越來越受到重視［１3］。對白癜風患者的皮膚進行基因組分析發(fā)現(xiàn)，相對正常皮膚組織，白癜風患者皮膚中與先天免疫有關(guān)的基因表達升高，提示白癜風發(fā)病與先天免疫異常相關(guān)［１4］。Marie等［１5］報道NLRP1和IL-1β在皮損周圍的表達與白癜風進展情況具有顯著相關(guān)性。Bertolotti等［１6］發(fā)現(xiàn)，白癜風皮損周圍皮膚存在漿細胞樣樹突細胞（pDC）浸潤。pDC是主要的IFN-α分泌細胞類型，IFN-α通過誘導MxA蛋白的合成促進CXCL9表達和CXCR3+淋巴細胞的皮膚歸巢。這些研究提示，先天免疫是白癜風中黑素細胞特異性自身免疫的先導反應。

　　二氧化應激

　　氧化應激是白癜風的發(fā)病機制之一。白癜風皮損處存在過氧化氫的顯著聚集，過氧化氫的產(chǎn)生與白癜風患者四氫蝶呤代謝異常相關(guān)。另外細胞內(nèi)的抗氧化機制及線粒體功能異常也會導致細胞內(nèi)活性氧水平升高。細胞內(nèi)堆積的活性氧破壞DNA結(jié)構(gòu)，過氧化脂類和蛋白質(zhì)，導致細胞突變或死亡。同時氧化應激激活黑素細胞和角質(zhì)形成細胞中的miR-25合成，miR-25抑制黑素細胞MITF表達，促進H2O2對黑素細胞的殺傷。白癜風患者血清和皮損中已證實miR-25的含量升高［１7］。

　　除直接殺傷細胞外，氧化應激也與自身免疫反應的產(chǎn)生有密切聯(lián)系。活性氧可造成酪氨酸酶構(gòu)象的改變。白癜風患者血清中的IgG能與氧化態(tài)酪氨酸酶（ROS-tyrosinase）強烈結(jié)合。同時，患者血清中的抗ROS-tyrosinase-IgG水平與病情、年齡和病程均密切相關(guān)。提示氧化態(tài)酪氨酸酶可能是白癜風的重要自身抗原［１8］。Laddha等［１9］提出，白癜風患者的抗黑素細胞抗體水平和脂質(zhì)過氧化反應水平顯著高于對照人群，認為氧化應激可能是白癜風的誘發(fā)因素，而氧化應激反應與自身免疫反應共同作用促使病情的進一步發(fā)展。

　　三遺傳學背景

　　白癜風有明顯的家族聚集現(xiàn)象。Wang等對全國6個城市17345人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，白癜風發(fā)病率為0.56%，其中9.8%的患者有家族史［20］。白癜風是一種典型的多基因相關(guān)性疾病，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）是目前復雜疾病最重要的基因研究手段。利用GWAS分析研究在白種人中共發(fā)現(xiàn)30個白癜風易感位點［21］。Quan等［22］和Tang等［23］發(fā)現(xiàn)中國人群中存在位于染色體區(qū)3q28，6p22.1，6q27，10q22.1，11q23.3，10p15.1，10q25.3，12q13.2，22q12.1和22q12.3共10個白癜風易感位點。其中的7個位點與白種人的結(jié)果重疊。而位于SLC29A3和CDH23基因之間的10q22.1位點，位于DDX6和CXCR5基因之間的11q23.3位點，以及位于CASP7基因內(nèi)的10q25.3位點為中國人獨有，提示白癜風發(fā)病的基因背景可能存在人種特異性差異。在GWAS發(fā)現(xiàn)的白癜風易感基因中，多數(shù)為免疫相關(guān)基因，如CD80、CTLA4、HLA-A和FOXP3等適應性免疫相關(guān)基因；以及IFIH1和TICAM1等先天免疫相關(guān)基因。2013年，Huang等［24］報道，miR-196a-2的一個功能性SNPrs11614913與白癜風發(fā)病相關(guān)，rs11614913C等位基因顯著降低黑素細胞中TYRP1基因的表達，降低細胞內(nèi)的活性氧水平，有助于保護人黑素細胞免受氧化應激的損傷。白癜風發(fā)病的遺傳學研究表明，首先具有易感基因的人群在體內(nèi)外多種因素誘導下產(chǎn)生氧化應激或先天免疫反應，進而誘發(fā)針對黑素細胞的適應性免疫反應，最終由氧化應激等協(xié)同適應性免疫反應導致黑素細胞的破壞和皮膚脫色。

　　四新的治療靶點

　　隨著對白癜風發(fā)病機制的深入了解，一些在白癜風自身免疫中起重要作用的關(guān)鍵因子被發(fā)現(xiàn)。這些因子也成為白癜風藥物治療的新靶點。例如，腫瘤壞死因子（TNF）α被認為參與了白癜風的脫色。有研究表明，在進展期白癜風患者體內(nèi)阻斷TNF-α能有效抑制病情發(fā)展。其作用方式可能是消除毒性T淋巴細胞對黑素細胞的破壞。但應用抗TNF-α治療特別是使用阿達木單抗（adalimumab）或英夫利西單抗（infliximab）治療其他自身免疫性疾病時有可能會在這些患者身上誘發(fā)白癜風［25-26］。因此對應用TNF-α治療白癜風的機制和適用對象等都需做深入的研究。最近的研究顯示，Th17細胞以及分泌的IL-17在多個方面參與白癜風的發(fā)病,白癜風血液中Th17細胞增多，血清及白癜風皮損區(qū)IL-17增高，IL-17可使黑素細胞的MITF和黑色素降低，并使抗凋亡的Bcl-2受抑制［27］。在銀屑病中已經(jīng)證實NB-UVB光療可以同時下調(diào)局部皮損及外周循環(huán)中IL-17的表達，從而改善銀屑病局部皮損。應用NB-UVB治療白癜風也取得良好的臨床效果，其效應環(huán)節(jié)除了認為對抗氧化應激外，也與降低白癜風患者體內(nèi)的Th17細胞數(shù)量及下調(diào)IL-17的表達有關(guān)。因此Th17細胞和IL-17有可能成為白癜風治療的靶點。JAK是淋巴細胞信號傳遞過程中的一類重要分子。JAK2在IFN-γ的信號提呈中起重要作用［28］。而IFN-γ是誘導淋巴細胞皮膚歸巢及皮膚脫色的關(guān)鍵細胞因子。我們的工作證實，抑制JAK2活性能有效降低IFN-γ誘導的黑素細胞中ICAM1，CXCL10等分子的表達，抑制淋巴細胞黏附于黑素細胞［29］。最近有應用JAK抑制劑托法替尼（Tofacitinib）或Ruxolitianib成功治療白癜風并促進復色的報告［30-31］，提示JAK抑制劑有可能是治療白癜風的新途徑之一。但因臨床報道治療白癜風均只有一例，其效果及安全性尚待進一步研究。

　　綜上所述

　　白癜風的發(fā)病機制涉及遺傳背景、氧化應激和免疫反應等各種因素的相互影響和配合。在今后的研究工作中，明確自身免疫的誘發(fā)因素及自身抗原的產(chǎn)生條件可能是發(fā)現(xiàn)促進黑素細胞破壞的關(guān)鍵因子，并以此可開發(fā)出相應的治療。